Za czasów shogunatu rodu Tokugawa, w czasie wewnętrznej izolacji kraju od 1639 do okresu Meiji, Nagasaki było jedynym portem, w którym Japończycy mogli się kontaktować z cudzoziemcami poprzez faktorię Dejima. Ta sztuczna wyspa była początkowo wykorzystywana przez Portugalczyków, potem Holendrów, Koreańczyków i Chińczyków.
Jeszcze przed wprowadzeniem izolacji, w wyniku kontaktów z portugalskimi i hiszpańskimi misjonarzami (jezuici i franciszkanie), a zwłaszcza w wyniku działalności Franciszka Ksawerego, Nagasaki stało się centrum japońskiego chrześcijaństwa, a następnie miejscem prześladowań chrześcijan. Za czasów Hideyoshi Toyotomiego ukrzyżowano w 1597 roku 26 męczenników z Nagasaki .
Konsekwencją prześladowań i następujących po nich powstań chrześcijan było wyrzucenie misjonarzy katolickich oraz popierających ich Portugalczyków.
Ich miejsce zajęli zainteresowani jedynie handlem Holendrzy, którzy otrzymali w użytkowanie sztuczną wyspę Dejima w zatoce Nagasaki.
Przez ponad 200 lat Japonia realizowała politykę samoizolacji (sakoku), a Nagasaki było „jedynym otwartym oknem na Zachód” i centrum wymiany międzynarodowej dla całego kraju. Różne towary, w tym porcelana i dzieła kultury, były wywożone z Nagasaki. Do miasta przybywali młodzi ludzie, aby zdobywać zupełnie nową dla nich wiedzę z dziedziny medycyny, astronomii i chemii przywiezioną przez cudzoziemców.
W 1931 r. z inicjatywy o. Maksymiliana Kolbego w mieście Nagasaki założono Klasztor Franciszkanów (jap. Mugenzai no Sono; pol. Ogród Niepokalanej), gdzie rozpoczęto także wydawanie odpowiednika „Rycerza Niepokalanej” w języku japońskim „Seibo no Kishi”. Pomimo sugestii pozostałych duchownych, aby klasztor umiejscowić w katolickiej dzielnicy Urakami, o. Kolbe zdecydował o jego budowie na stoku jednej z gór otaczających Nagasaki, po przeciwnej stronie niż miasto. Czternaście lat później stok góry osłonił budynek przed falą uderzeniową po ataku atomowym .
W 1981 r. Jan Paweł II odwiedził Nagasaki. Popiersie naszego papieża znajduje się przed wejściem do jednego z kościołów.
W 1983 roku w pobliżu Nagasaki otworzono park rozrywki o nazwie „Holland Village”. Pierwszą atrakcją był wiatrak, a następnie pojawiły się statki i budynki. Popularność zdobyły ser gouda i saboty, a dzieło pisarza i ilustratora książek dla dzieci, Dicka Bruny (1927–2017), króliczka „Nijntje”, podbiło serca japońskich dzieci jako „Miffy-chan”.
Ze względu na to, że „Wioska holenderska” odniosła wielki sukces, rozszerzono projekt i powstał park „Huis Ten Bosch” (otwarty w 1993 roku) nazwany tak na cześć pałacu królewskiego w Hadze. Jednak japońska wersja znacznie przewyższyła skalą i atrakcjami tę w Hadze . Powstały tam: charakterystyczne domy, ulice, zaułki, kanały, wiatraki, ogrody. W zależności od pory roku organizuje się również imprezy, jak na przykład: festiwal tulipanów wiosną, czy pokaz sztucznych ogni latem.